«CRISPR 2.0» впервые используется для изменения ДНК пациента

Ученые переписывают код жизни с помощью новой технологии, которая обещает вылечить наследственные заболевания путем точного исправления генетических опечаток. Эта технология, известная как базовое редактирование, позволяет исследователям выбрать одну букву из трех миллиардов, составляющих геном человека, стереть ее и написать на ее месте новую букву.

Базовое редактирование — это обновленная версия инструмента редактирования генов CRISPR, который произвел революцию в исследованиях в области наук о жизни и добился успехов в лечении генетических заболеваний крови и печени.. Но некоторые ученые считают, что базовое редактирование, иногда называемое CRISPR 2.0, может быть более безопасным и точным, чем исходное. А этим летом технологию сиквела впервые применяют у пациентов.

Во вторник бостонская биотехнологическая фирма Верве Терапия объявила, что отредактировала ДНК человека с генетическим заболеванием, вызывающим высокий уровень холестерина и предрасполагающим к сердечным заболеваниям. Базовый редактор предназначен для настройки гена в печени, сокращения накопления холестерина и, как мы надеемся, снижения риска сердечных приступов.

Главный исполнительный директор и соучредитель Verve Секар Катиресан сравнивает этот подход с «хирургией без скальпеля». Хотя исследование сосредоточено на людях с семейной гиперхолестеринемией с генетическим заболеванием, Катиресан надеется, что однократная терапия однажды может быть использована более широко, чтобы навсегда снизить риск сердечных заболеваний у миллионов людей с высоким уровнем холестерина. «Мы полностью пытаемся переписать способы лечения этого заболевания», — сказал он.

Базовое редактирование проникает и в исследования других состояний. Ранее в этом году исследователи из Университетского колледжа Лондона незаметно начались клинические испытания использование базовых редакторов для разработки терапии иммунными клетками для лечения лейкемии - вероятно, впервые базовые редакторы использовались как часть любого экспериментального лекарства. Кембриджская фирма Beam Therapeutics планирует использовать редакторов базы для лечения людей с генетическими заболеваниями крови в ходе испытания, которое начнется в конце этого года. У фирмы также есть программы ранней стадии рака, заболеваний печени, иммунных нарушений и потери зрения.

Мощный инструмент, который мог бы сделать все эти методы лечения возможными, был впервые придуман Дэвид Лю в Институте Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда в 2013 году, когда он понял, что CRISPR не является панацеей. CRISPR действует как пара молекулярных ножниц, разрезающих определенные последовательности ДНК. Хотя это полезно для отключения проблемных генов, это не помогает их исправить.

«Нам действительно нужны способы исправить гены, а не просто разрушить их», — сказал Лю. «И здесь вступает в действие базовое редактирование».

Базовые редакторы Лю представляют собой модифицированные версии CRISPR, которые действуют как молекулярные ластики и карандаши, заменяя одно из четырех оснований или букв ДНК на другое. Одна версия, разработанная его постдокторским исследователем Алексисом Комором в 2016 году, преобразует C в T. Второй базовый редактор, разработанный его аспиранткой Николь Гауделли в 2017 году, изменяет A на G.

Эти два базовых редактора могут исправить около 60 процентов всех однобуквенных опечаток, вызывающих редкие генетические заболевания, но это не то, чем ученые занимаются в первую очередь. Три клинических испытания технологии, которые начнутся в этом году, будут использовать редакторы базы для преднамеренного создания опечаток.

Потенциальная сила этой стратегии очевидна в клинических испытаниях Verve. Ученые обнаружили несколько генов, повышающих уровень холестерина и увеличивающих риск сердечных приступов. Люди с генетическими мутациями в одном из этих генов, называемом PCSK9, имеют чрезвычайно низкий уровень холестерина ЛПНП, который часто называют «плохим холестерином», и «замечательно защищены от сердечного приступа», — сказал Катиресан. «Наша идея состояла в том, чтобы разработать лекарство для редактирования генов, которое имитировало бы естественную ситуацию».

Verve использует базовые редакторы для введения мутации в гене PCSK9 у пациентов с семейной гиперхолестеринемией. Результаты на обезьянах были замечательными: уровень холестерина ЛПНП снизился примерно на 70 процентов через две недели. По словам Катиресана, уровни оставались низкими в течение как минимум двух лет.

«Это похоже на больший эффект, чем я мог предсказать», — сказала доктор Сара де Ферранти, заведующая отделением амбулаторной кардиологии в Бостонской детской больнице. «Даже если бы это было наполовину менее эффективно, я все равно думаю, что это сильно изменило бы правила игры».

Прочитайте полную историю здесь…